肿瘤药物敏感性检测的常见问题:1. 什么是肿瘤药物敏感性检测?答:肿瘤药物敏感性检测是在体外筛选对肿瘤病人敏感的化疗药物的一种检测方法。可以辅助和指导临床医生选择针对每个病人的敏感的化疗药物,实现个案化治疗。2. ATP-生物荧光体外肿瘤药敏检测与传统的体外肿瘤药敏检测相比有哪些优点?答:ATP-生物荧光体外肿瘤药敏检测方法是通过测定细胞内源性ATP的含量从而反映化疗药物对肿瘤细胞的杀伤能力。其与传统肿瘤药敏检测方法(如MTT法)相比具有高敏感性、高可评价率、高通量筛选、良好的稳定性和重复性、计算机扫描和软件分析等特点,在肿瘤细胞数量很少的时候也能检测到较高数值,使该技术体外检测结果与体内治疗反应间具有高度的一致性,其总的预测准确率在85%以上,阳性和阴性预测值、敏感性和特异性均高于其他技术。3. 进行ATP-生物荧光体外肿瘤药敏检测需要提供哪些病人标本?答:进行ATP-生物荧光体外肿瘤药敏检测需要具有活性的病人的肿瘤细胞,因此送检标本可选择病人手术过程中切下来的肿瘤组织(不小于1cm3),治疗过程中检测到有癌细胞的胸、腹水(不少于200ml),切除的转移淋巴结,血液系统肿瘤的骨髓提取物。上述标本均越多越好,在运输到实验室的过程中需要将肿瘤组织浸泡在无菌生理盐水或培养基中,4℃保存;胸、腹水标本保存在无菌盐水瓶或负压袋中,加入适当的肝素抗凝;骨髓标本保存在抗凝管中。标本应尽快送至实验室,一般不应超过24小时。*注意:送检标本不应经过任何处理,对于送过病理检查的标本(即甲醛固定,石蜡包埋),不能再进行肿瘤药敏检测。手术病人只有唯一的一次机会,请病人及家属珍惜这次机会,避免错失良机。4. ATP-生物荧光体外肿瘤药敏检测能检测哪些化疗药物?答:原则上可检测各种化疗药物及其组合方案。病人可根据主治医师提供的化疗方案或本中心自行总结的化疗方案进行检测。5. ATP-生物荧光体外肿瘤药敏检测何时能出结果?答:5-7天即可检出结果。
肿瘤化疗应选择个体化方案作者:解放军304医院张献怀 化疗是目前治疗恶性肿瘤的重要手段之一,努力做到化疗方案个体化,最大限度提高化疗的效果,越来越引起临床医生的注意。解放军304医院肿瘤血液科与军事医学科学院合作开展了体外肿瘤细胞培养加三磷酸腺苷生物荧光法(ATP-TCA)和四唑盐比色法(MTT)药敏试验指导下的恶性肿瘤个体化治疗,取得了很好的治疗效果,减少了化疗的盲目性。日前,笔者就如何实现恶性肿瘤化疗个体化用药采访了304医院肿瘤血液科副主任医师朱建华博士。 一、化疗在肿瘤治疗中占有非常重要的地位 恶性肿瘤是严重危害人类生命和健康的常见病和多发病,是导致残疾和早死的主要疾病之一,在35~59岁年龄组中,恶性肿瘤居死因第一位。资料显示,我国恶性肿瘤年发病例数为200万,死亡约150万,并以3%的速度递增且呈年轻化趋势,居各类疾病中死亡率之最。 据朱博士介绍,目前世界对恶性肿瘤的主要治疗手段包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗及生物免疫治疗等。在恶性肿瘤治疗的诸多手段中,化疗作为一种全身性的治疗方法,较之其他方法有可能最大程度地杀灭患者体内的肿瘤细胞,因此,化疗在恶性肿瘤治疗中占有非常重要的地位。随着医学的发展,化疗已经不再是单纯起姑息性治疗作用的手段,正在从姑息向根治过渡。 1998年,世界卫生组织提出,使用适当,化疗在部分肿瘤(恶性滋养细胞肿瘤、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、睾丸癌、急性粒细胞白血病、胚胎性横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌和卵巢癌等)中已成为可以治愈肿瘤的根治性治疗手段。经辅助化疗后可能治愈的肿瘤有乳腺癌、成骨肉瘤、大肠癌、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤及肾母细胞瘤等。化疗在部分晚期肿瘤中起姑息性治疗作用,如延长患者生命、减轻症状和减少痛苦,如胃癌、食管癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、肾癌、黑色素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌等。 二、影响化疗疗效发挥的因素 朱博士说,尽管化疗在恶性肿瘤的治疗中占有非常重要的地位,但是在临床实践中,结果往往不尽如人意。其中,肿瘤细胞对化疗药物产生耐药是导致肿瘤化疗失败的常见因素,也是困扰肿瘤治疗的关键性难题。耐药问题是极为普遍的临床问题,据美国癌症协会估计,90%以上因肿瘤死亡的患者在不同程度上受到耐药影响。 据介绍,肿瘤细胞耐药分为原发性和获得性耐药两大类。目前临床上通常的做法是,根据国际肿瘤临床试验的循证研究结果,得知不同的化疗药物对不同肿瘤的治疗敏感性不同,即每一种肿瘤有相应有效的化疗药物敏感谱,从而选择疗效最高的化疗单药或多种药物组成的联合方案进行治疗。但在临床上经常碰到这样的情况,经循证研究公认为对某种肿瘤有效的治疗方案,而对有的患者却毫无效果。如阿霉素对浸润性乳腺癌是一种具有里程碑意义的治疗药物,但仍有50%的浸润性乳腺癌病人对这种药不敏感。又如健择,对非小细胞肺癌公认的疗效明显,但也有60%以上的病人疗效并不明显。 专家认为,这是因为肿瘤是一个异质性、多形态、分化程度不等的细胞群体。肿瘤对各种化疗药物存在着明显的个体差异。即不同的肿瘤类型或同一类型的不同病人,甚至同一病人在不同的发病阶段,对化疗的敏感性并不完全相同,治疗效果差别也很大。至今还没有一种化疗药物或几种化疗药物的联合应用,能对某一种肿瘤100%有效。为此,建立一种像细菌敏感试验一样,通过相对可靠的敏感试验方法,对不同的病人准确筛选敏感的化疗药物,并确定其剂量,真正实现临床的个体化用药,以提高化疗的靶向性,减少化疗药物的不良反应,降低细胞耐药性,成为肿瘤治疗中迫切需要解决的问题。 三、药敏试验指导下肿瘤个体化用药的临床优势 从20世纪50年代开始,国外医学专家就尝试对肿瘤病人进行个体化研究。此后,国外相继创建了一系列体内、外预测肿瘤化疗药物敏感性的方法,但由于检测技术的落后,都没有真正应用于临床。近年来,由于分子、细胞生物学的进展,国内外学者在不断寻找简便易行、准确可靠的化疗药物敏感性检测方法。目前,已发展为体内和体外两大系列10多种药敏试验,并且逐步从动物体内实验转向体外,从昂贵、费时转向简便、快速。其中原代肿瘤细胞培养方法是至今为止最为理想的方法之一。该方法的特点是直接从患者体内获取新鲜的肿瘤组织进行首次培养,由于肿瘤细胞刚刚离体,生物学性状尚未发生大的变化,能较真实地反映整个肿瘤细胞群体的特性及不同供体的个体差异,能够比较确切地代表体内状态。 近年来,国外多家研究机构应用该法配合三磷酸腺苷生物荧光法或四唑盐比色法,检测了多种恶性肿瘤对化疗药物的敏感性,并且已在世界多个国家组织了多中心的临床研究,有较高的临床符合率,在多种肿瘤的治疗中取得了明显的疗效。大量临床实验结果证实,该技术在乳腺癌、卵巢癌、消化道癌、黑色素瘤和神经胶质瘤等实体瘤的体外实验结果和体内药物治疗效果一致性高于80%。因此,美国全国医疗保险协会认为,该技术是一项“精确和可靠的并能指导医生选择用药的先进技术”,建议在全美进行医疗保险赔付。目前,该技术已在美国加州等6个州获医疗保险赔付。2003年,日本厚生省和保险联合会也认为该技术是一项“先进的临床医学项目”,建议该项技术在全国范围内进行医疗保险赔付。此项技术现已在5家国家级研究所获医疗保险赔付。 四、药敏试验指导下肿瘤化疗个体化用药为病人找到新的治疗途径 据朱博士介绍,304医院肿瘤血液科在临床治疗中也经常遇到肿瘤细胞耐药和肿瘤细胞存在异质性而影响疗效这个棘手的问题。尤其是有些病人,常规的有效药物被用遍了,仍不能控制肿瘤,这时,选择化疗药物就非常困难。从2002年开始,304医院与军事医学科学院合作开展了体外肿瘤细胞培养加三磷酸腺苷生物荧光法或四唑盐比色法药敏指导下的恶性肿瘤个体化治疗。至今已开展包括乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、食道癌、大肠癌等20余例常见恶性肿瘤的检测治疗,取得了很好的治疗指导效果,减少了化疗的盲目性,为许多被认为已经无药可用的病人找到了新的治疗药物。 一位56岁的乳腺癌患者,在双侧乳腺根治术后,又发现癌细胞在右胸壁广泛转移,并伴上腔静脉压迫综合征。之前,患者在外院接受了包括阿霉素、紫杉类、健择、去甲长春花碱酰胺、希罗达等药物化疗,这些药物都是公认的对乳腺癌具有较高疗效的化疗药,肿瘤不但没有得到有效控制,而且出现了对上述药物的继发耐药。于是,医院通过肿瘤细胞体外培养加药敏实验,发现羟基喜树碱和异环磷酰胺两种药对这位患者敏感。而且这两种药属医保用药范围,国内外尚没有发现用这两种药作乳腺癌化疗方案。他们根据药敏试验结果选择这两种药物组成化疗方案进行治疗,3个疗程后,患者胸前壁大片肿瘤明显消退,上腔静脉压迫综合症的症状消失。 朱博士说,临床上还有些肿瘤对化疗本身就不敏感,如果这些肿瘤一旦转移,常常被认为没有其他方法可以继续治疗。他们在临床实践中发现,采用药敏试验的方法可以为这些病人找到可能敏感的化疗药物。一位45岁的女性患者患隆突样皮纤维肉瘤,伴双肺转移,最大转移灶达7厘米,已经出现呼吸困难。隆突样皮纤维肉瘤对化疗不敏感,且已经出现双肺转移,一般认为已经没有什么治疗价值。2004年7月,病人在304医院通过肺部转移病灶穿刺活检,进行肿瘤细胞体外培养加药敏试验,医生找到对其比较敏感的两种化疗药物,很快控制了患者肿瘤的生长。通过4个周期的化疗,肿瘤明显液化、坏死和缩小。
----传统腹股沟疝修补、开放性无张力疝修补及腹腔镜疝修补术的临床对比研究备注:(SH = Shouldice repair; TAPP = transabdominal preperitonealrepair;PP =plug and patch repair.)1. 问题的提出传统腹股沟疝修补.开放性无张力疝修补及腹腔镜疝修补术,究竟哪种术式最为理想?一直存在着争议。2.为什么要提出此问题腹外疝最常见的类型是腹股沟疝,约占腹外疝总数的90%~95%,是外科最常见的疾病之一。在16世纪前,现代解剖学理论尚未建立时,腹股沟疝的手术均未在解剖学的基础上施行。到16世纪现代解剖学理论建立后,疝的手术才开始遵循解剖学的基础进行。又经过众多医生的不懈努力,直到19世纪末才真正建立现代腹股沟疝的外科治疗。腹股沟疝在男性人群中是一种多发病,而且它占用了医疗保健的大部分资金。在美国每年大约要进行700,000例疝修补手术。[1]但是最有效的修补方式仍无定论,有待进一步研究。3.背景知识介绍(1)腹股沟疝的分型:腹股沟疝的分型方案有很多种,但目前Nyhus1993年〔2〕根据病变程度分型的方案仍被广泛采用。Ⅰ型:腹股沟斜疝,其内环大小,轮廓和结构正常;Ⅱ型:腹股沟斜疝,内环稍扩大变形,但腹股沟管后壁未受损害;Ⅲ型:ⅢA型为所有直疝,ⅢB型为腹股沟斜疝其内环明显扩大变形,腹股沟管后壁损害者,ⅢC型为股疝;Ⅳ型:各型复发疝,ⅣA型为复发直疝,ⅣB型为复发斜疝,ⅣC型为复发股疝,ⅣD型为复发复合疝。(2)现代腹股沟区的解剖:随着16世纪的各现代解剖学理论的建立,腹股沟区的解剖理论也日趋完善。Henri Fruchaud的解剖理论成为腹股沟疝外科手术的基础: ①腹部各层肌肉到腹股沟区均移行为腱膜,而缺乏横纹肌纤维的支持;②腹股沟区的腹外斜肌无外科价值;③无横纹肌支持再加之精索和血管通过该区,使之成为腹壁的薄弱区;④腹横筋膜在承受腹内压时,是完整紧密的;⑤耻骨股孔(即Fruchaud孔)是深层的薄弱区,该区仅以一层筋膜抵抗腹腔内压力。现认为,腹股沟区的薄弱结构和腹筋膜的缺损被认为是疝发生的根本原因。(3)传统的疝修补术自Bassini1887年首创疝修补术以来,已有百余年历史,其间各种术式先后创立。加强腹股沟前壁的方法常用的为Furgwson法,加强腹股沟后壁的方法有Bassini(1887), Halstecl(1889), Mcvay(1948), Shoudie(1953)等, 其中除Shoudie法外, 其余术式均存在着诸多的不合理性和缺点。①未从根本入手,即未修复腹横筋膜;②都是用病人已有缺陷的邻近组织进行修复;③将不在正常解剖部位的组织强行拉拢、缝合、张力很大,不符合外科手术的原则;④在缝合联合腱时,多数(95%以上)找不到联合腱,而把腹内斜肌与腱膜缝在一起,不易产生真正的愈合。Shoudie法虽然是修补腹横筋膜的一种方法, 但只适合于腹横筋膜完整而未被毁损的病人, 而且叠瓦式缝合的技术要求较高。鉴于上述方法的局限与弊端, 而产生了新的修复方法-无张力疝修补术。(4)现代无张力疝修补术的原理1)Lichtenstein手术(平片修补术):该手术修补网片一般为6cm×8cm即可,网片在内环对应处应剪一匙孔以容精索通过,网片缝合固定,内侧缝至耻骨结节处,应超过并覆盖耻骨结节1 5~2 0cm并与腹直肌鞘外缘缝合。补片下缘应与腹股沟韧带和髂耻束缝合,在补片植入后,纤维组织向网内增生,形成较为坚实的组织结构,达到有效修补腹股沟后壁的作用,这种手术方法可不再破坏正常的解剖结构,没有缝合张力,技术简单,快速,疼痛少,恢复快和不限制体力活动等特点。2)Rutkolo手术〔4〕(疝环充填式无张力疝修补术):该术式是目前采用较多的办法,其材料与组织的原理与Lichtenstein相同,用圆锥型(Ⅴ型)充填物填塞疝环的形式修补缺损,其突入腹腔内的部分有分散腹内压的作用,降低腹压在内环口局部压力,防止疝复发有一定的作用,这项技术操作简单,快速、有效,病人痛苦少,能迅速恢复正常体力劳动。术后下床活动时间单侧疝平均3~10d;双侧疝平均6~27d〔5〕。加之组织分离少,勿须常规打开疝囊,减少了误伤神经和内脏的风险,特别是不需在深部缝合,避免了误伤大血管的可能。其标准的手术步骤为〔6〕:(1)充分游离疝囊;(2)还纳疝囊;(3)置入perfix充填物;(4)嘱病人咳嗽,证实充填物到位;(5)将充填物与内环或缺损边缘缝合;(6)放置补片(股疝不需此补片)。3)Gilbert手术(三位一体无张力疝修补术): 该手术应用一个三位一体的人工补片,即下层补片(wderlouypatch)应用stoppa的腹膜前修补法,对耻骨股孔(Fruchaud孔)进行腹膜前(或内脏束)修补,利用腹腔内的自然压力使网片紧贴于腹壁,形成一层广泛的坚硬组织,从而阻止内脏的突出,再利用两层补片之间的结合体(connectv)对疝的突出部位疝环进行修补,最后用上层补片(onlaypateh)修补腹股沟后壁,形成三位一体的独特修补方式。但手术的分离和操作较为复杂。(5)电视腹腔镜疝修补术: 术式腹腔镜修补疝的方法较多,直接在腹腔的疝孔处固定一张补片的腹腔内铺网法,因易与肠粘连,现已少用。目前,多用的为经腹膜前假体植入术(Tapp)和全腹膜外腹膜前假体植入术(TEP)法, TAPP其基础是stoppa的开放式腹膜前dacron织片植入疝修补术〔7〕, 手术经腹腔进入腹膜前间隙, 然后加盖补片固定后缝合腹膜创面,所遗留的腹膜创面及未能充分遮盖的聚丙稀网往往引起腹内粘连。TEP是腹膜前间隙的分离完全在腹膜外进行, 而不进入腹腔。所以,不会引起腹腔内粘连。4.实验研究方法:研究采用前瞻性随机研究方法,根据病人的特征和疝的类型,把240个病人随机分为三组:TAPP(n=80)PP(n=80) SH(n=80),三组之间在年龄,性别,分型及职业,随访时间方面均无显著性差异。所有的腹腔镜手术均在全麻下进行, 71例PP和69例SH手术在局麻下进行。主要的观察指标为:术后疼痛时间和患者的舒适程度。病例纳入标准:5.实验结果:TABLE1:患者一般资料TABLE 2:列举出三种不同术式的手术时间,恢复正常工作的时间及医疗费用等的区别;TABLE 3:反应了三种不同术式术中术后并发症以及术后疼痛持续时间的比较。Figure. Patients’ self-assessment with visual analogue scale.从表中我们可以清楚地看到,三种手术方式的并发症无显著性差异(TAPP,19%;PP,15%;SH,16%)。而且,所有的并发症均可自愈。平均疼痛时间和住院天数在TAPP和PP之间无差异,但两者均较SH时间短。在随访25个月后三组均无并发症出现。平均手术时间在PP和SH之间并无显著性差异,但两者均与TAPP存在显著性差异。6.成本效益分析:TAPP $1,211;PP $124;SH $697.讨论:三种术式的优缺点比较优点缺点传统腹股沟疝修补手术价格便宜,适合基层医院应用1复发率高达 10%~5%[8],说明经典术式存在不足之处;2缝合修补存在张力,易造成修补失败;3 手术后疼痛,牵扯感明显,恢复慢。无张力疝修补术(1) 降低疝复发率,无张力疝修补术的复发率,肝硬化腹水等,均可以放宽手术指证,对有严重心肺功能障碍的病人可以采用局麻进行。因此,也可以通过此手术获得满意疗效。(4) 价格适中,大部分人群可以接受目前暂未发现缺点腹腔镜疝修补术(1) 是一种微创的无张力疝修补术,文献报告其复发率明显低于传统手术[10~12]腹腔镜修复术具有相对较宽的适应证和微创的特点,可以同时检查双侧的腹股沟疝和股疝,而且能同时对其修补,对于临床病人可以起到既诊断又治疗的作用,对复发疝应用腹腔镜可以避免2次经原入路手术,致神经损伤和缺血性睾丸炎的发生,减轻了病人的损伤,疼痛轻,恢复快,有较可观的发展前景。价格昂贵,复发率较传统手术高,而且需要患者全麻.8.结论:通过上述研究表明,开放性无张力疝修补是一种简单、手术时间短、痛苦小且可靠的手术,两种无张力疝修补术(TAPP和PP)在术后疼痛时间和止疼剂的应用方面均优于SH。 而且还可得出,,由于PP提供了与TAPP对患者所造成的痛苦程度相当,但其在手术费用却明显低于TAPP,而且可以在局麻下进行,所以认为PP对成年人疝是一种最有前景的修补术式。综上所述,PP是目前可行性最好的疝修补术式。参考文献[1]Leigh Neumayer, Olga Jonasson,Tension-Free Inguinal Hernia Repair: The Design of aTrial to Compare Open and LaparoscopicSurgical Techniques 2003 by the American College of Surgeons[2]Rutkow LM,Robbins A W.Tension-free inguinal herniowhaphy:a preminary report on the mesh plug technique[J].Surgery,1993,114(1):3[3]Schumpelick V, Treutner KH, Arlt G. Inguinal hernia repair in adults[J]. Lancet,1994, 344(8919):375-379[4] Rutkow LM,Robbins A W. mesh plug hernia repair:a fouow up report[J].Surgery,1995,117(5):597[5]Want.GE.2nguinal hernia repair:im reply[J].J Am coll surg,1998,186(1):105[6]Kutrow IM,kobbins AW. Tension-Free ingwinal herniorrhaphy:a pkeliminary,report on the mesh plug techhigw[J].surgery surg Gynecol Obstet ,1993,114(1):3[7]华雷,韩峰 聚丙烯网塞及补片在腹股沟疝修补术中的应用〔J〕 中国实用外科杂志,2001,21(2):849[8]Barnes JP.Ingninal repair with rowtive use of marlex mesh[J] Surgery surg Gynecol Obstet, 1987,165(1):33.[9]Stoppa RE,Rikes JL,Worlaumont cr ,et al .The use of Dacron in the repair of hernias of the groin Swiy clin[J].North Am,1984,64(2):269〔10〕马颂章 无张力疝修补手术的进展〔J〕 中国实用外科杂志,2000,20(9):564.〔11〕唐健雄,陈华,黄磊,等 应用疝环充填式无张力疝修补术治疗腹股沟疝256例临床经验〔J〕 中国实用外科杂志,2001,20(2):28[12]Robbins AW ,Rutkow IM .Mesh plug repair and groin hernia surgery[J].Suny Clin North Am,1998,78(6):1007
能不能不做手术而通过其它方法治愈疝?在国外,手术几乎是唯一的治疗疝的选择。在中国有很多其它方法的宣传。很多病人也采取一些非手术方法做疝治疗。但从现代外科学的角度来看,疝既然是人体组织的薄弱,缺损或者破洞,手术方式做修补是唯一有效方法。外科手术做疝修补有那些方式?手术治疗疝的方式可以归纳为三大类。第一类是把破损组织的边缘直接缝合,或者把破损组织的的上层组织缝合试图把破损盖住。这类修补通常被称为张力修补或者传统手术。张力手术就象衣服破了洞以后直接用线缝起来。这种简单的缝合在缝合处创造了张力,容易引起手术后的疼痛和复发。国内外的资料显示,张力手术的复发率在10%以上。这类手术比较适合少儿和年纪较轻的患者。第二类是腹腔镜手术方法。医生用不同的手术器械插入病人的腹腔,借助摄象机把一张补片放入病人腹腔或者腹膜前间隙。医生通过一个电视屏幕上的成像进行手术。这类手术近期的效果良好,但是对医生技术的要求较高,需要全身麻醉,费用较高。这类手术比较适合双侧疝和复发疝患者。第三类是无张力疝修补术或者叫做无张力疝成型术。无张力疝修补术是1984年美国李金斯坦(Lichtenstein)疝中心的李金斯坦(Lichtenstein)医生及其同伴们发明的。该方法是用一块与人体组织相容性很好的带网孔的补片覆盖疝缺损。这种方法的逻辑相当于用丝绸补丝绸衣服上的破洞。这种方法被命名为李金斯坦(Lichtenstein)手术方式。该方法因其复发率低,并发症少,采用局麻,手术后病人不用住院,术后恢复快,费用低等优点而被全世界的医生迅速采用。今天,李金斯坦(Lichtenstein)无张力疝修补术不仅被全世界的医生广泛接受,而且被美国医师协会尊称为疝修补手术的金标准。该中心目前的主任爱米德(Amid)医生也因此而成为美国疝协会的主席。李金斯坦(Lichtenstein)疝中心发明无张力疝修补以后,各种用材料做疝修补的方法层出不穷。这些方法都有着各种不同的理论支持。但基本都是在修补材料的形状上的不同。迄今为止,没有一种其它方式有力地证明自己在总体效果上优于李金斯坦(Lichtenstein)方法,世界范围内使用最普遍的仍然是李金斯坦(Lichtenstein)手术方式。无张力疝修补手术后有哪些并发症?疝修补手术后的并发症总的来说很少。伤口血肿和表面伤口感染是最常见的问题,而这些问题通常完全可以通过采取保守治疗措施得以解决。象严重出血,骨炎和睾丸萎缩等较严重的问题出现的几率不足1%。手术以后疝会不会复发?传统方法把组织缝合在一起产生张力,张力沿缝合的边缘撕裂组织而导致疝复发。所以,传统手术的复发率在10-15%。腹腔镜方法。根据医生的经验和技术水平,腹腔镜修补后的疝复发率在0.5%到11%之间。无张力方法。根据世界各地的报道,疝专家所做的无张力修补手术复发率在0.1%左右。总体来看,无张力疝修补的复发率在0.1%到4%之间。疝修补手术后需要多长时间恢复?传统方法(张力方法,即不用补片只是把组织缝合)修补后疼痛持续几个星期。缝合的组织需要4到6个星期方可愈合。无张力修补和腹腔镜修补术不把组织与组织缝合在一起,所以不需要组织愈合时间。愈合过程仅仅取决于术后的不适,而这些不适很微小,仅仅需要几天服用适量的镇痛药即可。有记录的病历和世界范围(美国,英国,意大利,西班牙,澳大利亚,法国)的临床报告证明:病人在接受补片无张力疝修补后几个小时内就可以回家。根据他们的工作性质和愿望的程度,病人术后2到10天内就可以正常上班。为什么网塞不适合腹股沟疝的手术而应该用网片修补?无张力疝修补术有网塞和网片两种材料。有人形容网塞修补术像瓶塞塞住瓶子一样,但是腹股沟疝却是发生在一个平面上的缺损。如同丝绸破了洞。因此网塞的实际修补效果并不好,因为组织与网塞的接触面仅仅在网塞的边缘。网塞植入几个月后收缩到原体积的75%。类似于瓶塞的道理,如果一个瓶塞的体积缩小到原体积的75%,还能塞得住吗?所以,当网塞收缩后,疝的修补就失败了。更重要的是:网塞收缩后变硬,在病人体内形成坚硬的异物团。美国和欧洲都报道了网塞变硬后形成硬团而在腹股沟区引起疼痛(6%的网塞修补后由于此类原因而取出网塞)另外,网塞会移入阴囊,戳破膀胱或者小肠,从而引起严重后果。疝手术的发展历史及无张力疝修补手术的金标准大约在公元前4000年左右,医生们就已经知道了疝切开术,开始用外科方法治疗疝1887年,意大利医生Bassini在热那亚的意大利外科学会上报告了38例手术,奠定了现代疝修补之父的地位,与以往的疝手术不同的是Bassini不仅结扎并切除疝囊,而且对腹股沟进行修复(把腹内斜肌,腹横肌和腹横筋膜一同与腹股沟韧带的斜面拉到一起,并把精索放在腹外斜肌腱膜的下面)?从Bassini到今天,人们描述了上百种疝修补方法1959年,Ulsher开始使用聚丙烯补片做疝修补1984年美国洛杉矶Lichtenstein疝中心开始常规使用聚丙烯做疝修补,而且把这种方法描述为无张力疝成型术(Lichtenstein tension-free hernioplasty),1996年该手术风靡全球,2000年被美国外科医师协会评定为无张力疝修补金标准,2004年4月由美国400多名医生参加的,美国政府资助的研究项目,确认Lichtenstein疝成型术“优于腹腔镜手术”。
疝疾病常识什么是疝? 疝也叫疝气或者小肠气。简单地说,疝是腹壁肌肉组织的撕裂或者破洞,病人小肠等器官或者组织通过这一破洞离开原来位置而突入身体的其它部位。就象一个汽车轮胎,外胎破了,内胎通过破洞突出。 哪些人容易得疝? 任何人都有得疝的可能。但是,一般来说小儿和中老年男性患者居多。 怎么知道自己是否得了疝? 疝有好多种,但是,腹股沟疝最为常见。就腹股沟疝而言,症状通常 是腹股沟区的突起,同时伴随着疼痛和坠涨感。有时,这一突起会在病人平躺时自动消失,或者用手一推就消失。有时,这一突起不会消失。 如果怀疑自己得了疝该怎么办? 确定自己是否得了疝的最好办法是去医院就诊。 如果确诊自己得了疝该怎么办? 根据美国家庭医师协会的官方资料,除了部分少儿以外,疝是不可以自愈的。美国家庭医师协会一般推荐疝患者做手术。事实上,只有手术才是治疗疝的有效方法。 疝修补的方式很多,我应该选择哪一种疝手术? 跟医生讨论自己的手术方式是病人的权利。病人应该充分利用这一权利。但是,每个医生的习惯和专长不同,同样一个疝手术,不同的医生有不同的做法。一个医生也可能根据适应症的不同而采取不同的手术方式。所以,不能笼统地说一种手术方式适合于所有疝患者。就象前面提到的,小儿和处于成长期的年轻患者可能最适合传统的张力手术;双侧患者或者复发疝患者可能比较适合腹腔镜手术;中老年患者可能比较适合用补片做无张力手术。尽管如此,一些基本的原则还是适用的: 就复发率和病人术后的生活质量而言,用补片做无张力疝手术优于简单把组织缝合起来的传统手术 至于选择哪一种无张力手术可参考各种无张力手术的介绍部分 如果选择用修补材料做无张力手术,基本原则是植入体内的材料 越少越好 各种补片的材料价格差别很大,但一般来说,材料的价格与疝修补的效果并没有必然联系。也就是说并不是越贵的材料修补的效果越好 我如果要做无张力疝手术,应该选择哪一种麻醉方式? 疝修补手术可以在全麻,腰麻和局麻下进行。很多研究证明,只要术前准备得当, 90% 的疝修补可以在局麻下进行。局麻的优势表现为很短的恢复时间和术中可以对手术修补的效果当场进行验证等方面。另外,局麻可以避免全麻所可能导致的呼吸系统和免疫系统功能的破坏。这一优势对老年病人和体弱病人特别重要。 局麻不适合那些过度焦虑的病人。对于这种病人,全麻和腰麻更为合适。全麻对病人来说最为舒适,但是,风险也最高(且花费高)。病人有时对全麻不适应,出现呕吐、过分镇静和尿潴留等并发症而必须住院。 腰麻提供良好的镇痛效果,而且风险略小于全麻。腰麻也有其固有的缺陷。做腰麻需要更长的时间、麻醉不彻底、尿潴留、下肢恢复知觉慢等因素都可能导致必须住院观察的结局。 如果我决定做疝手术,应该选择什么医院,什么医生? 在中国,疝一直以来被认为是一个小病。大医院这种手术较少。大医院的大牌医生做这种手术的也不多。大医院的疝手术通常由年资比较低的医生来做。绝大多数医院没有疝专科医生, 病人到谁手上谁就做手术。疝手术在中小型医院比较多,甚至一些乡镇医院也做疝手术。在这种状况下,疝手术的质量就难以保证。由于专科医院较少,专科医生也几乎没有,所以病人选择医院和医生时就比较困难。一般来说,太小的医院最好不要选择。大中型医院在疝方面有专长的医生应该是最好的选择。
About The Lichtenstein Hernia Institute Lichtenstein Lichtenstein (美国)疝中心资料 ( Amid 博士为该中心主任,该资料来源于 Lichtenstein 疝中心网站,代表 Amid 博士观点) The Lichtenstein Hernia Institute is the only facility in the United States devoted exclusively to research, teaching and surgery of abdominal wall hernias (inguinal hernia, femoral hernia, umbilical hernia, ventral hernia or incisional hernia). In 1984, for the first time, internationally recognized hernia experts at the Lichtenstein Hernia Institute originated and popularized their revolutionary "tension-free" mesh technique, which is now accepted worldwide and considered the gold standard of hernia repair by the American College of Surgeons. In fact, according to the American College of Surgeons' comparative trials (government grant) published in the New England Journal of Medicine, May 2004, the Lichtenstein tension-free repair is "superior to the laparoscopic technique for mesh repair of primary hernias.” Lichtenstein 疝中心是美国唯一一个集研究、教学和手术为一体的腹外疝机构(腹股沟疝,股疝,脐疝,腹疝和切口疝)。 1984 年, Lichtenstein 疝中心的世界级疝专家首次在该中心发明和推广革命性的疝补片无张力修补手术。今天, Lichtenstein 无张力疝修补术不仅被全世界的医生广泛接受,而且被美国医师协会尊称为疝修补手术的金标准。在美国政府资助下,美国医师协会作过比较性实验,结果发表在 2004 年 5 月份的“新英格兰医学杂志“上。该实验结果中称“ Lichtenstein 无张力疝修补术就修补原发性疝来说优于腹腔镜手术”。 Doctor Amid, a Fellow of the American College of Surgeons and Royal College of Surgeons of England, is a co-founder and Director of the Lichtenstein Hernia Institute. He is an international author and lecturer, and has published more than 150 scientific articles and book chapters on the subject of abdominal wall hernias. His writings have been translated into all major languages. Institute surgeons have trained experts from all over the world and are frequently invited to lecture and demonstrate their techniques across the United States and throughout Europe, Canada, the Far East, South America, and Australia." Amid 医生是美国医师协会会员和英国皇家医师协会会员,而且是 Lichtenstein 疝中心主任和创始人之一。作为世界级作者和演讲者, Amid 在腹外疝领域发表过 150 多篇文章和书籍章节。他的文章已被翻译成世界上各种主要语言。该中心培训了一大批来自于世界各地的医生。该中心的医生被邀请到世界各地讲课并做手术演示。他们的足迹遍布美国,欧洲,加拿大,远东,南美和澳洲。 What is a Hernia? 什么是疝? Hernia is a tear, or hole, in the musculature of the abdominal wall (Figure 1). 疝是腹壁肌肉组织的薄弱或缺损。(图 1 所示) Figure 1 图 1 The black spot represents the hernia opening in the muscular wall of the abdomen. The parallel lines represents normal muscle fibers 中间黑色点代表腹壁肌肉组织上的疝缺损。水平线代表正常的肌肉纤维。 Through this hole, the patient's intestines push out, producing a lump underneath the skin. 病人的小肠通过这个缺损向外突出,形成皮下的包块。 Hernia will not go away on its own. The objective of hernia surgery is to restore the patient to the normal existence he can no longer enjoy while suffering from the condition. For anyone who needs surgery, development of the "tension-free" mesh technique has reduced postoperative pain and recovery time, and virtually eliminated the chances of recurrence. 疝不会自动消失。疝手术的目的是恢复病人被疝夺走的正常生活。对于任何一个需要手术的疝患者,无张力补片修补手术都大大减少了病人术后的疼痛,缩短了术后恢复的时间,事实上根除了疝复发的机会。 What are the methods of repair? 疝修补手术有哪些方式? Conventional Method: 传统方法 The conventional method of repair (also called the Bassini or Shouldice method) consists of stitching together the edge of the tear (Figure 2). However, stitching creates distortion of muscle fibers and undue tension and pulling along the stitch line (Figure 2), causing additional pain and making for a longer recovery period. It can also lead to recurrence of the hernia. 传统疝修补方法 (Bassini 或者 Shouldice 方法 ) 包括把缺损的边缘缝合在一起。(图 2 )。然而,缝合改变了组织的正常解剖结构,在缝合部位上制造了张力(图 2 ),引起额外的疼痛,延长了恢复时间,而且会导致复发。 Figure 2 图 2 Stitching the edges of the opening together causes suture line tension, represented by the distortion of the parallel muscle fibers. 如图中扭曲的平行线所示,将疝缺损的边缘缝合制造了张力。 Tension-Free Mesh Method: 补片无张力修补术 The "tension-free" mesh technique was pioneered by the Lichtenstein Hernia Institute in 1984, and is currently considered the gold standard of hernia repair by the American College of Surgeons. In this procedure, repair is achieved by covering the opening of the hernia with a patch of mesh, instead of sewing the edge of the hole together (Figure 3) 1984 年, Lichtenstein 疝中心率先开展用补片进行无张力疝修补术。今天,该方法被美国医师协会认为是疝修补手术的金标准。这一手术方法不是简单地把疝缺损的边缘强行缝合在一起,而是用一张补片覆盖缺损的部位。(图 3 ) Figure 3 A polypropylene patch or screen covers the hernia completely and is "tension-free"". 图 3 用一张聚丙烯网片覆盖在缺损部位之上 ,完全没有张力。 The surgery is performed under local anesthesia and on an outpatient basis. Within only two to three weeks, the patients own tissue grows into the mesh, making it a part of the patient's body (Figure 4) 该手术在局麻下进行,为日间手术,不用住院。 2-3 个星期内,病人自身组织生长入补片的网孔中,使网片成为自身组织的一部分。 Figure 4 The entire area of the groin susceptible to hernia formation is permanently protected by the mesh. 图 4 整个容易发生疝的区域永久性地被补片覆盖而保护起来。 Laparoscopic Method: 腹腔镜疝修补手术 The laparoscopic (video surgery) method is a variation of the "tension-free" procedure and is performed by insertion of different surgical instruments and video camera into the abdominal cavity or the preperitoneal space for mesh implantation. The surgeon operates by looking at the projected images on a video monitor. 腹腔镜手术方法是无张力疝修补的变化方式。医生用不同的手术器械插入病人的腹腔,借助摄象机把一张补片放入病人腹腔或者腹膜前间隙。医生通过一个电视屏幕上的成像进行手术。 “Mesh Plug” Method: 网塞方法 The idea of using a plug made of mesh for hernia repair was conceived at the Lichtenstein Hernia Institute more than twenty years ago for the purpose of repairing femoral hernias. Femoral hernia is an uncommon type of groin hernia, in which the patient's intestine pushes out through what is called the femoral tunnel. The repair consists of a procedure in which the tunnel is closed off by the insertion of a "plug," in the same way that a bottle is securely sealed when a cork is pressed down into the neck, hugging the sides of the bottle. Lichtenstein 疝中心 20 多年以前就已经构思出用网片做成塞子的形状修补股疝的方法。股疝是一种比较特殊的疝。病人的小肠通过股管而突出。修补的方法是用个塞子把股管塞住。道理跟用瓶塞塞住瓶子一样。 Recently, the mesh plug repair method has been much commercialized, and widely advertised as an appropriate alternative for the repair of inguinal hernias. However, although theoretically sound for femoral hernias, it is not suitable for inguinal hernias, for the following reasons: 1. Contrary to femoral hernias, which occur through a tunnel slightly more than an inch long, the inguinal hernias occur through a hole in a flat surface. The analogy of the corked bottle is not applicable, and more importantly, the actual repair is not as effective, since the contact area with the plug is only the edge of the hole. 2. Several months after insertion, plugs lose up to 75% of their size due to shrinkage. As a result, similar to a shrinking cork in a bottle, the procedure is prone to failure: the plugs become loose. More importantly, the shrunken plug becomes a rock-hard foreign object, which, according to reports from the U.S. and Europe, can lead to a hard and painful lump in the groin (requiring removal of the plug in 6% of cases). In addition, the plug can migrate into the scrotum and poke a hole into the bladder or intestines and lead to serious complications. 近来,网塞修补术被大力商业化,并被宣传为修补腹股沟疝的方法。虽然网塞对于股疝修补从理论上讲是合理的,但是网塞不适用于腹股沟疝修补。原因如下: 股疝发生在略大于一英寸的隧道上,而腹股沟疝却是发生在一个平面上的破损。所以,瓶塞的比喻就不恰当了。更重要的是:网塞的实际修补效果并不好,因为组织与网塞的接触面仅仅在网塞的边缘。 网塞植入几个月后收缩到原体积的 75% 。类似于瓶塞的道理,如果一个瓶塞的体积缩小到原体积的 75% ,还能塞得住吗?所以,当网塞收缩后,疝的修补就失败了。更重要的是:网塞收缩后变硬,在病人体内形成坚硬的异物团。美国和欧洲都报道了网塞变硬后形成硬团而在腹股沟区引起疼痛( 6% 的网塞修补后由于此类原因而取出网塞)另外,网塞会移入阴囊,戳破膀胱或者小肠,从而引起严重后果。 How long is the recovery period after each method? 术后需要多长时间恢复? Conventional Method: 传统方法 (张力) The conventional (Bassini or Shouldice) method is associated with weeks of postoperative pain. It takes as long as four to six weeks for the stitched tissue to heal together. Premature physical activities and straining before the healing process is complete can lead to disruption of the stitches and recurrence of the hernia. 传统方法 (Bassini or Shouldice) 修补后疼痛持续几个星期。缝合的组织需要 4 到 6 个星期方可愈合。组织完全愈合前体力活动和牵拉会拉裂缝合部位而引起疝复发。 Tension-Free and Laparoscopic Methods: 无张力修补和腹腔镜修补 In the "tension-free" and laparoscopic methods, there is no recovery period relevant to healing of approximated tissue, since the techniques do not involve pulling together and stitching of the sides of the hole. Rather, the healing process is solely dependent on the factor of postoperative discomfort, which is minimal, and necessitates a mild painkiller for a few days. However, relevant to complications and risk of recurrence, there is a significant difference between the two methods (see text below). 无张力修补和腹腔镜修补术不把组织与组织缝合在一起,所以不需要组织愈合时间。愈合过程仅仅取决于术后的不适,而这些不适是很微小,仅仅需要几天服用适量的镇痛药即可。尽管如此,这两种方法在并发症和复发率方面仍然存在很大差别。(见附表) Based on statistics from 25,000 documented operations, and according to internationally published material (U.S., England, Italy, Spain, Austria, and France), patients undergoing "tension-free" mesh hernia repair are regularly discharged from the hospital within hours of their surgery. They can return to unrestricted work in two to ten days, based on the nature of their job and the degree of their motivation. 25000 个有记录的病历和世界范围(美国,英国,意大利,西班牙,澳大利亚,法国)的临床报告证明:病人在接受补片无张力疝修补后几个小时内就可以回家。根据他们的工作性质和愿望的程度,病人术后 2 到 10 天内就可以正常上班。 What is the chance of recurrence after each method? 各种修补方法的复发率怎么样? Conventional Method: 传统方法 Following the conventional repair method, the chance of recurrence is 10-15%. This is due to pulling and tension on the tissues, which leads to a breakdown of the stitch line. 把组织缝合在一起产生张力,张力沿缝合的边缘撕裂组织而导致疝复发。所以,传统手术的复发率在 10-15% 。 Laparoscopic Method: 腹腔镜方法 Depending on the experience and expertise of the operating surgeon, the reported recurrence rate after laparoscopic inguinal hernia repair is 0.5% to 11%. 根据医生的经验和技术水平,腹腔镜修补后的疝复发率在 0.5% 到 11% 之间。 Tension-Free Method: 无张力方法 Based on reports from international sources, the possibility of recurrence after "tension-free" repair, which has been performed by an expert, is in the neighborhood of 1 in 1,000 patients. In general, depending on the experience and expertise of the operating surgeon, the reported recurrence rate of the operation is 0.1% to 4%. 根据世界各地的报道,疝专家所做的无张力修补手术复发率在 0.1% 左右。总体来看,无张力疝修补的复发率在 0.1% 到 4% 之间。 Are there problems after surgery? 疝修补后有什么问题吗? (Comparison of Different Methods) 几种方法的对比 Tension Free and Conventional Methods: 无张力和传统手术 Complications from conventional and tension-free hernia repair are few and not life threatening. 无张力手术和传统手术后的并发症并不多,而且不危及生命。 Laparoscopic Method: 腹腔镜方法 On the other hand, laparoscopic repair can be associated with life?threatening, and in some instances, fatal complications. The operation requires general anesthesia, insertion of tubes through the abdominal wall, pumping of carbon dioxide gas into the abdomen, placement of the mesh in the preperitoneal space (in front of the bladder and prostate), as well as fixation of the mesh by firing a staple gun into the muscles. Because of the same, complications such as entrapment of nerves by staples or tacks, injury to the intestines, bladder and major blood vessels can arise. In addition, similar to the other methods of preperitoneal hernia repair, in case of a future need for prostate or bladder operation, laparoscopic hernia repair can make these procedures extremely difficult, if not impossible, and risky. 与传统方法和无张力方法不同,腹腔镜方法却可能伴随着严重,甚至致命的并发症。腹腔镜手术需要全身麻醉,通过腹部的小孔把手术器械插入腹腔,向腹腔内注入二氧化碳,把补片放入腹膜前间隙(膀胱和前列腺前),以及用打钉枪发射金属钉来固定补片。打钉枪发射的金属钉有可能损伤小肠,膀胱,和主要血管。另外,与其它腹膜前间隙修补方法相同,腹腔镜修补使以后如果膀胱和前列腺出现问题需要进行的手术变得极其困难,而且风险增高。
腹部手术切口疝手术治疗方案 (草案) 中华医学会外科学会疝和腹壁外科学组 (2003年8月) 腹部手术切口疝是腹部手术后常见并发症,其发生率约为2%一11%,其发病常与切口 感染、手术操作不当、腹内压增高和其它全身性因素如:营养不良、黄疸、肥胖、使用类固醇激素等有关。典型的切口疝诊断较容易,B超和CT有助于确定诊断和了解缺损大小。 1,腹部手术切口疝的分类 腹部手术切口疝的分类应包括两部分:疝环缺损的大小和疝环缺损的部位 根据疝环缺损的大小分为: (1)小切口疝 疝环最大距离及腹腔室间隙综合征(abdominal compartment syndrome),术前应进行腹腔扩容及腹肌顺应性训练。可在术前2-3周始将疝内容还纳腹腔,用腹带束扎腹部。在束扎初期,应密切观察患者的呼吸功能,防止突然发生呼吸功能衰竭。第一周应隔日行血气分析和3天行1次肺功测定。后2周可根据患者情况,适当延长上述检测时间。 准备2-3周后,患者的肺功能及血气分析结果达到标准便可手术。术前预防性抗菌药物的使用 预防性应用抗菌药物可明显降低腹部手术切口疝感染率,特别是对于高龄、糖尿病、免疫功能低下、巨大或多次复发切口疝、使用大块生物材料修补和切口可能遭受消化道细菌 污染的病人,应常规地预防性使用抗菌药物。 手术后处理 (1)术后应使用抗生素2-3天,或根据病人情况而定。 (2)要保证闭式引流的通畅和无菌。根据引流量(引流量少于10mL/d)在术后3-5天内拔除引流物。手术创面大,引流物多时,可适当延长拔管时间。拨除引流物后仍要注意 局部有无积液、积血。发现积液、积血时要随时抽吸。 (3)术后注意体温变化及经常查看伤口。如果术后体温仍持续升高和伤口红肿,要警惕伤口感染的发生,要给予抗生素治疗,并重视局部处理。 (4)术后早期病人可在床上活动,2—3天后可下地行走。术后要用腹带加压束扎2周,并继续使用腹带3—6个月。术后3—6个月内禁止剧烈活动和重体力劳动。
-- NDV修饰自体肿瘤细胞疫苗中国医药生物技术协会科技部 李刚毅中国人民解放军总医院肿瘤内科 韩小红北京朝阳慈济医院生物治疗中心 许丽南主 题 词: 自体瘤苗(ATV) 新城鸡瘟病毒(NDV)T细胞(T cell) 主动特异性免疫治疗(ASI)英 文 缩 写: HN 神经氨酸酶 ATV-NDV NDV修饰自体肿瘤细胞疫苗TAA 肿瘤相关抗原TATA 肿瘤相关移植抗原或肿瘤[排斥抗原TCR 抗原特异性T细胞受体MHC 主要组织相容性复合体MLTC 混合淋巴-肿瘤细胞培养CTL 细胞毒T淋巴细胞一、概述 在肿瘤基因治疗中,经常采用的手段就是利用病毒作载体,将保护性或治疗性基因直接转移至肿瘤细胞制成瘤苗,但这种手段常受到可感染细胞的数量、组织选择性和应用安全性的限制。本文介绍一种更加安全、有效和组织选择性好的感染人肿瘤细胞的方法--新城鸡瘟病毒(NDV),它是一种禽类的副粘液病毒,具有多组织亲和性(pleiotropic)的免疫刺激特性,能在肿瘤细胞质中选择性地复制而不依赖于细胞的增殖,使用安全。作为一种佐剂,这种病毒临床使用最显著的特点就是它具有诱导T细胞共刺激活性、防止无能诱导和诱导局部趋化因子(如:RANTES、IP-10)和细胞因子(如:IFNα、β,TNFα)的产生。因子影响T细胞的募集和活化。 利用病毒来治疗肿瘤的概念可以追索到本世纪的早期,当时许多有意义的发现引起了人们极大的兴趣,这就是许多肿瘤患者在自然病毒感染后出现肿瘤缓解和自愈现象。(1-3)例如:腮腺炎病毒(4)和风疹病毒(3)感染。从此,便开始了将不同病毒用于临床治疗的尝试,但是,引起了一系列严重问题和副作用,特别是神经毒作用和由于中和抗体的产生而导致的无效。1994年德国国家癌症研究所的杂志社论(5)标志着利用病毒治疗的新纪元。在这篇社论中,NDV被认为是最有希望的治疗性的病毒。 以NDV为基础的疫苗已经成为极具经济价值的兽医药,许多国家已用它保护由致病性NDV引起的非典型性禽类疾病(6)。长期以来,人们已经很清楚的知道NDV具有抗哺乳动物(包括人)肿瘤的形成(7)和免疫刺激的特点(8、9)。与其它类病毒相比,NDV具有相对安全的优点,许多感染过NDV的农场主和实验室工作人员都有这样的经验,即使是感染了野生型的NDV也只是引起轻微的疾病,如轻度关节炎和喉炎。 利用NDV治疗人类肿瘤有三种不同的概念--病毒治疗、非特异性免疫治疗和主动特异性免疫治疗。早期的病毒治疗主要是采用NDV73T和NDV italian 两种溶解性毒株,如NDV73T它能感染人所有类型的肿瘤细胞并在其中复制,引起细胞与细胞的融合和多核体的形成,最终导致肿瘤细胞死亡。由于NDV不能在正常细胞中复制,因此,人们就注意到了NDV介导的对人肿瘤细胞的选择性杀伤作用(10)。在裸鼠实验中,人们观察到了,经过NDV局部治疗后,人异种移殖瘤溶解和完全缓解(11)。但是,这种利用病毒直接注射治疗肿瘤的方法没有进入临床应用,仅限于局部治疗,因为由于人血清中和抗体的存在,病毒不能到达肿瘤转移灶。德国癌症研究中心的进一步实验证实,在人黑色素瘤裸鼠转移模型中,利用NDV Italian 毒株进行系统治疗,没有观察到抗转移效果(12);利用NDV治疗人肿瘤的第二个概念就是非特异性免疫刺激。在匈牙利,这种治疗方法已经进入临床评估阶段,他们将减毒的禽类病毒疫苗(吸入剂)用于晚期肿瘤病人的治疗。良好的临床应用结果已经发表(13)。在体外将非溶解性毒株NDV ulster感染的人黑色素瘤细胞在注射裸鼠前与过量的非感染黑色素瘤细胞混合后,发现不能发生种植反应。这表明非特异性免疫刺激作用具有很强的抗肿瘤旁观者效应。(12)这就是众所周知的,NDV能激活人免疫细胞产生细胞因子(8、9)和抗肿瘤CTL(14);第三个概念就是利用NDV作为有效肿瘤疫苗的生物佐剂。其目的就是联合应用疫苗表达肿瘤相关抗原(TAAs)的特异组份和增加肿瘤细胞免疫原性的非特异组份。在早期的开拓性研究工作中,William A.Cassel 用肿瘤溶解性毒株NDV73T制备黑色素瘤裂解物疫苗用于临床治疗(15、16),他在一系列的模式系统中(17)观察到病毒增强了裂解物的抗原性。1983年和1992年,他发表两个令人振奋的改善长期生存率的报告。在这个报告中,83例II期恶性黑色素瘤病人术后接受免疫治疗的五年生存率到达69%而没有接受接种的病人五年生存率只有17%(15、16)。八十年代初,德国癌症研究中心的Schirrmacher教授开始了设计利用非溶解性毒株修饰肿瘤细胞的活细胞疫苗的研究。从此,NDV ulster这个低致病性毒株便被选择用于此目的(18、19)。二、ATV-NDV的概念和制备两种组份(特异和非特异)的活细胞疫苗适用于所有尚未鉴定肿瘤排斥抗原的肿瘤。特异性组份就是自体肿瘤细胞,它来自病人手术的新解组织,因为它最能代表和体现肿瘤病人个体所有肿瘤抗原的免疫原性。具有多种潜在肿瘤相关抗原的新鲜分离的肿瘤细胞是一个具有许多异质性克隆的细胞簇,这个总体的细胞群落都能被非溶解性毒株NDV ulster有效感染而修饰。因此,细胞疫苗具有许多优越性。第一,无须鉴定特异性TAAs的存在;第二,经过适当修饰的细胞疫苗可适用多种恶性肿瘤的有效免疫治疗。 NDV作为修饰剂的显著特点是它的细胞结合特性,在几分钟之内,它通过自身的神经氨酸酶分子与包含NDV受体的唾液酸(Sialyl -α-2-3-Gal β1-4)结合(20)。而唾液酸是细胞表面广泛存在的神经节苷脂的组份。在鸡种蛋里繁殖的具有感染性的NDV ulster 标准株包含有经过酶切而具有融合活性的融合蛋白F,病毒与细胞结合后,HN和F介导了病毒外膜和宿主细胞膜的融合作用。包含病毒负链RNA基因组的病毒核壳体通过宿主细胞产生的小孔进入宿主细胞质。ATV-NDV的制备通常是在PBS的环境中进行,每一千万个细胞与32HU NDV ulster温育1小时。细胞疫苗经过200Gy r-射线或MMC处理灭能后就可用于癌症病人的真皮内注射,注射6-24小时内,在接种局部,病毒在感染的肿瘤细胞内复制增殖,增加了病毒分子(如HN)的数量,诱导许多宿主基因产生可溶性因子。如:细胞因子、趋化因子和吖片肽等。这些因子共同改变了接种局部的微环境,导致局部非特异性炎症反应。T细胞通过NDV诱导的趋化因子(RANTES和IP-10)而募集于接种局部,有些T细胞表达T细胞受体(TCR),这些受体与肿瘤细胞表面以MHC-TAAs复合物存在的TAAs肽相互作用介导第一信号的产生,缺乏共刺激分子的肿瘤细胞就不能传递另外的共刺激信号,因此就不能活化肿瘤特异的T淋巴细胞。相反,在ATV-NDV接种局部,由于共刺信号的存在,肿瘤特异性T淋巴细胞就能够活化,一种共刺激信号(信号2)是由病毒HN分子与病毒受体相互作用介导产生,另一种共刺激信号(信号3)是由细胞因子与其对应的受体相结合产生的。如IFNα与I型IFN受体相结合。募集于接种位点的肿瘤特异性T淋巴细胞有两种类型,其一是在荷瘤机体接受过刺激(primed)的记忆细胞。其二是处女T细胞。这两种细胞活化后产生肿瘤特异性记忆T细胞,重新参与体液循环,再一次接触TAAs时,例如在转移灶处,就可以通过介导细胞因子和趋化因子的产生而诱导局部抗肿瘤免疫反应,新产生的这些因子又可进一步募集(recruit)其它T细胞,最终消灭肿瘤,淋巴结引流区的处女T细胞也可被激活(primed),随接种次数的增加抗肿瘤反应性T细胞的数量也不断增加。 ATV-NDV临床应用的另一个重要方面就是由于修饰剂(病毒或细菌)的存在对机体反应状态的逆转。病毒或细菌感染过中,炎症原因子的释放干扰了免疫耐受和自身免疫性疾病的诱导(21)。因此,利用病毒(如NDV)或细菌(如BCG(22))修饰自体肿瘤细胞在逆转机体无反应状态(免疫耐受)方面似乎是非常合理的,这种无反应状态受到肿瘤特异性T细胞的冲击。三、ATV-NDV临床应用安全性下面我们总结一下NDV ulster感染人肿瘤细胞的特点。该病毒可以在人的肿瘤细胞中大量复制,这一特点可以采用流式细胞技术做定量分析。例如:NDV ulster感染人黑色素瘤细胞后,用抗HN单抗染色显示,细胞表面荧光强度随NDV感染剂量的增强,呈剂量依赖性漂移,用200Gy r-射线辐射肿瘤细胞可以证实病毒在肿瘤细胞中的复制是非宿主细胞增殖依赖性的。因为r-射线处理并不影响病毒在宿主细胞中的复制,所以r-射线处理可以在感染肿瘤细胞之前或之后进行,或者在患者使用前进行。至于这种治疗手段的安全性问题需要特别指出的是:NDV ulster基因组不与宿主细胞DNA整合,该病毒不能在人正常细胞中复制,对人没有感染性。另外,感染人肿瘤细胞后新产生的病毒颗粒没有感染能力,至少有三种方法可以证明这一点(23)。如果人们对应用活病毒还心存疑虑的话,紫外线灭活是一个很好的办法,因为NDV很容易被紫外线灭活而不破坏其细胞结合能力和CTL刺激活性(31)。四、NDV感染肿瘤细胞介导粘附分子、改善抗原呈递、诱导细胞因子和趋化因子产生和T细胞共刺激活性(一)介导粘附分子,改善抗原呈递 本节将着重讨论ATV-NDV的功效、作用机制和相关的文献综述。1979年日本学者Kobayashi用鼠Friend病毒感染大鼠肿瘤细胞进行肿瘤免疫治疗的实验(24),为了解释其免疫治疗效果他首次提出了完整肿瘤细胞的"异种化"概念,他认为实验中观察到肿瘤消退现象是由于T细胞介导的对外来病毒抗原识别的辅助效应所致。在此文中Kobayashi还报告了许多移植瘤实验的新发现,即经过辐射处理灭活的完整肿瘤细胞(inactived but live)的免疫原性要比细胞裂解物和细胞膜的免疫原性强。德国科学家Schirremacher教授在混合淋巴--肿瘤细胞培养(MLTC)实验中,也证实了这一点。他们的实验证实,灭能但存活的完整肿瘤细胞在产生肿瘤特异性CTL的应答方面具有极其重要的作用而细胞裂解物的免疫原性极低(25)。在L10豚鼠肝癌模型中,他们观察到,肿瘤细胞疫苗中肿瘤细胞的活力在形成局部炎症应答和抗转移治疗效果方面具有与上述同等的重要性(22)。进而,在一系列动物肿瘤模型免疫/保护实验中证实,同种同基因肿瘤细胞系(allogeneic)或同源同基因细胞系(syngeneic)间的低交叉反应性表明其肿瘤识别和系统保护性免疫的高特异性,抗高转移鼠淋巴瘤亚系Esb的肿瘤特异性CTL识别I类MHC(Kd)限制性肿瘤抗原表位而不与其亲代低转移淋巴瘤细胞系Eb发生交叉反应(26、27)。 利用NDV修饰、r-辐射处理的Esb活肿瘤细胞疫苗,术后免疫接种发生微转移同源同基因小鼠DBA/2实验表明,接种这样的疫苗能对这些小鼠产生明显和长时期的保护效果(18、19)。所有以上这些实验和观察结果就构成了病毒修饰自体肿瘤活细胞疫苗治疗概念的基础。 在早期的Esb肿瘤模型ASI研究中,德国学者观察到用低剂量NDV ulster修饰比用高剂量NDV ulster修饰能获得最佳的治疗效果(18),类似的结果在大鼠Friend病毒修饰的实验中也观察到了(28),利用不同剂量NDV修饰的Esb肿瘤细胞的大容量体外MLTC研究揭示了,低剂量病毒修饰在增强肿瘤细胞特异性CTL应答方面,具有最佳的生物学功能(29)。紧接着德国学者在有限稀释分析中发现NDV对肿瘤细胞的感染引起CTL的前体细胞增加3倍;检验单个CTL克隆的特异性发现,所有克隆都是肿瘤特异性的,而没有一个克隆是识别病毒抗原的(29)。另外,病毒修饰在增强体外免疫应答是非常迅速的,而这是建立在病毒特异性T辅助细胞(TH)诱导基础上的"异种化"假设所不能解释的,也就是从那时候开始(1988年)由德国学者Schirremacher教授等提出了由NDV感染介导的T细胞共刺激活性概念。 现在我们知道,T细胞共刺激依赖于肿瘤细胞表面某些粘附分子作为配体与相应的T细胞表面上的受体之间的粘附作用。例如CD80和CD86与T细胞表面上的CD28相互作用介导了一个共刺激信号(也称为CD28途径);LFA-3与CD2相互作用介导了另一个共刺激信号(T细胞受体复合物相关途径)。图2 说明了德国科学家早期的NDV介导的T细胞共刺激活性假说。在提供这一假说的最新实验证据以前,我们先来讨论直接引起免疫原性和T细胞刺激能力改变的NDV感染后肿瘤细胞表面的分子变化。NDV感染肿瘤细胞后引入了一个新的细胞表面粘附分子--神经氨酸酶(HN),它增强肿瘤细胞表面对淋巴细胞的粘附作用,通过各种病毒灭活方法检验证实,NDV增强肿瘤细胞免疫原性的能力与其肿瘤细胞表面的结合能力密切相关(30)。进一步实验证实,HN-c-DNA鼠成纤维细胞的稳定转染株比对照新感染株能结合更多的淋巴细胞。当抗原特异性T细胞与特异抗原肽共孵育并允许其与各自的同一个细胞上的I类MHC呈递的抗原肽相互作用时,表达HN的细胞增强了抗原呈递能力(31)。另一个重要发现就是,NDV诱导的干扰素(IFNs)在抗肿瘤CTL的应答方面具有重要的作用(32)。如果将α、β干扰素的中和抗体加入MLTC的培养液中,发现CTL活性明显减小,说明I类干扰素在抗原特异性CTL应答方面具有重要的辅助功能。在基因重组干扰素面世以前,NDV一直是用来生产不同细胞类型干扰素的最常用的病毒,但是,干扰素不仅仅是NDV感染肿瘤细胞所产生的唯一可溶性介质。 (二)诱导细胞因子和趋化因子产生业已证明,在肿瘤细胞或宿主细胞感染NDV后可产生的细胞因子、趋化因子和其它基因产物达12种以上,其中:细胞因子有IFNα、β,TNFα,IL-1,IL-6;趋化因子有RANTES、IP-10 ;其它基因产物如:HSP、ACTH endorphin,iNos,EPA/TIMP,NFkB等。在本文所涉及的T细胞活化和肿瘤细胞疫苗的主动免疫方面起重要作用NDV诱导介质是TANTES和IP-10,它们对单核细胞和T淋巴细胞在ATV-NDV接种位点部位募集发挥着重要作用。这一结论可以用白细胞募集的海绵基质测定实验所证实(33)。也可以从癌症患者免疫接种后增强的迟发型超敏反应观察到(34)。 因为α-干扰素和β-干扰素在T细胞介导的抗肿瘤免疫应答方面的重要作用过去一直被忽视,这里需要着重指出I型干扰素(IFNs)在CTL应答和保护性抗肿瘤免疫方面具有协同作用。一个最显著的例证就是I型IFN受体基因敲除小鼠,由于受体的缺失导致CD8 T细胞(即细胞免疫中的杀伤性T细胞)降低10倍,这一结果以及前面所述的抗体阻断实验都表明,T细胞活化的共刺激信号不仅通过象CD28这样的粘附分子产生,也通过象CTL上IFN-R这样的细胞因子受体介导产生,这些信号在T细胞的功能活化和扩增等方面都具有重要作用。NDV能诱导小鼠巨噬细胞产生α-干扰素和β-干扰素,在体外的MLTC-CTL培养实验和体内的保护性抗肿瘤免疫检验中都证明了IFNα和IFNβ具有协同作用(36)。同样,病毒诱导的干扰素也增强T辅助细胞的旁观者效应(35)或者增强对同族CD4T细胞的辅助以及CD8T细胞应答。在过继性抗肿瘤免疫治疗中,也可看到抗肿瘤免疫致敏T细胞和IFNα/β的协同效应。 (三)诱导T细胞共刺激活性 NDV感染肿瘤细胞后诱导T细胞共刺激活性。NDV不仅可以诱导鼠CD4和CD8 T淋巴细胞的应答,也可以诱导人CD4和CD8 T淋巴细胞的应答。关于CD8T细胞的应答我们在前面已经提到过,NDV来源的HNcDNA转染至I类MHC-肽抗原呈递细胞中,可以刺激鼠抗原特异性CTL前体细胞的能力增强8倍;至于CD4T细胞的应答,我们也发现,当与亚适剂量的抗-CD3刺激物混合后,NDV可诱导共刺激活性。对于人T细胞来说,一个有趣的发现是,有些来自于病人的黑色素瘤特异性CD4T辅助细胞克隆,它们不能被自体黑色素瘤刺激细胞刺激,只有以抗CD28抗体形式存在的共刺激信号存在时才被活化(37)。如果没有共刺激信号的存在,这些T细胞在与肿瘤细胞相互作用后,不仅不增殖,不产生IL-2,而且变成无反应状态(无能),之后再遇共刺激信号也无应答。在德国癌症研究中心设计的新检验系统中可以看到,NDV感染自体黑色素瘤细胞的共刺激效应是:增殖后的T细胞应答、IL-2的产生和阻止无反应状态的诱导。 在图2 所示的模型中,集中反映了病毒修饰的肿瘤细胞和应答T细胞间相互作用的分子。这个模型表明了一种机制。即每个细胞引入103-104个功能HN分子后,瘤苗就能发挥最大的生物学效应。副粘液病毒的HN分子在病毒的表面通过二硫键形成二聚体和四聚体,每一个复合物代表了一个起吸附作用位点的分子丛和神经氨酸酶活性。表达于肿瘤细胞或抗原呈递细胞表面的HN分子,要么以膜整合的形式,要么以非融合病毒子的形式起粘附分子的作用,这是因为HN具有与神经节苷酯上的唾液酸-寡糖相结合的结构域,另外一个结构域所表达的神经氨酸酶活性可以导致唾液酸酯解(受体破坏活性),这是病毒除吸附的正常机制,细胞表面负电荷的移去可以减少细胞间的电脉冲,增强细胞的相互作用(30)。 最近有报道指出,共刺激信号使T细胞的活化域值大大降低(从每细胞8000个T细胞激发受体降至1500个),使T细胞对抗原的刺激更敏感(38)。可以想象,在T细胞受体激发的连续动力学过程中,邻近HN分子与细胞表面受体的结合和破坏功能,可以降低T细胞的活化域值从而产生共刺激效应。 参考文献1. 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二期乳腺癌的辅助化疗方案一:CMF方案—绝经期前1~3个淋巴结阳性者(4周方案)药物剂量mg/(m2.d)及途径时间(天)及程序环磷酰胺100mg po1~14 q28d*6甲氨蝶呤30~40 mg iv5%GS500ml ivdrip1,8 q28d*6氟尿嘧啶400~600 mg ivdrip5%GS500m ivdrip1,8 q28d*6方案二:CMF方案—术后1~3个淋巴结阳性者(3周方案)药物剂量mg/(m2.)及途径时间(天)及程序环磷酰胺600mg ivNS40ml iv 或NS100m ml ivdrip(下同)1 q21d*6甲氨蝶呤40 mg ivdrip5%GS500ml ivdrip1 q21d*6氟尿嘧啶600 mg ivdrip5%GS500m ivdrip1 q21d*6方案三:AC方案—受体阴性,腋窝淋巴结阳性药物剂量mg/(m2.)及途径时间(天)及程序阿霉素60mg ivNS 40ml iv1 q21d*4环磷酰胺600 mg ivNS 40ml iv1 q21d*4方案四:DOX----CMF方案——腋窝淋巴结3个以上阳性的辅助治疗药物剂量mg/(m2.)及途径时间(天)及程序阿霉素75mg ivNS 40ml iv1 q21d*4紧接4个周期后输环磷酰胺600 mg ivNS 40ml iv1 q21d*8甲氨蝶呤40 mg ivdrip5%GS500ml ivdrip1 q21d*8氟尿嘧啶600 mg ivdrip5%GS500m ivdrip1 q21d*8方案五:FAC、CAF方案——腋窝淋巴结3个以上阳性者,较CMF强药物剂量及途径时间(天)及程序氟尿嘧啶600 mg ivdrip5%GS500 ml ivdrip1,8 q28d*6阿霉素75mg ivNS 40ml iv1 q28d*6环磷酰胺600 mg ivNS 40ml iv1 q28d*6方案六:AC-T方案——ER阴性,腋窝淋巴结大于3个者药物剂量mg/(m2.)及途径时间(天)及程序阿霉素60mg ivNS 40ml iv1 q21d*4环磷酰胺600 mg ivNS 40ml iv1 q21d*4紧接4个周期后输泰素175 mg ivdrip 3h5%GS500 ml ivdrip1 q21d*4方案七:AC-T(剂量密度疗法)方案药物剂量mg/(m2.)及途径时间(天)及程序阿霉素60 ivNS 40ml iv1 q14d*4环磷酰胺600 mg ivNS 40ml iv1 q14d*4紧接4个周期后输泰素175 mg ivdrip 3h5%GS500 ml ivdrip1 q14d*4方案八:TAC方案药物剂量mg/(m2.)及途径时间(天)及程序泰素帝75-80 mg ivdrip 滴注1小时5%GS500 ml ivdrip1 q21d*6预处理:地塞米松8mg Bid连续3天(-1,1,2)阿霉素50 mg ivNS 40ml iv1 q21d*6环磷酰胺500 mg ivNS 40ml iv1 q21d*6可切除性乳腺癌的新辅助化疗方案一:FAC或CAF方案药物剂量及途径时间(天)及程序氟尿嘧啶500 mg/(m2.d) ivdrip5%GS500 ml ivdrip1,8 q21d*3阿霉素50(48h输注) mg/m2 ivNS 40ml iv1~2 q21d*3环磷酰胺500 mg ivNS 40ml iv1 q21d*3方案二:AC方案药物剂量mg/(m2)及途径时间(天)及程序阿霉素60 mg ivNS 40ml iv1 q21d*4环磷酰胺600mg ivNS 40ml iv1 q21d*4方案三:AC-D方案药物剂量(mg/m2)及途径时间(天)及程序阿霉素60 mg ivNS 40ml iv1 q21d*4环磷酰胺600mg ivNS 40ml iv1 q21d*4紧 接 着泰素帝75-80 mg ivdrip 滴注1小时5%GS500 ml ivdrip1 q21d*4转移性乳腺癌的一线或二线、三线化疗方案方案一:FAC或CAF方案 以前未接受过化疗的病人药物剂量及途径时间(天)及程序氟尿嘧啶600 mg ivdrip5%GS500 ml ivdrip1,8 q21d*6或以上阿霉素50(48h输注) mg/m2 ivNS 40ml iv1~2 q21d*6或以上环磷酰胺600mg ivNS 40ml iv1 q21d*6或以上方案二:NFL方案 有效、毒性小,身体差和不能使用阿霉素者药物剂量及途径时间(天)及程序米托蒽醌12 mg/m2 iv1 q21d*6或以上氟尿嘧啶350mg/(m2.d) iv1~3 q21d*6或以上环磷酰胺300mg/d在5-Fu前用 iv1~3 q21d*6或以上方案三:PA方案药物剂量(mg/m2)及途径时间(天)及程序泰素175 mg ivdrip5%GS500 ml ivdrip3h输注(需用地塞米松、甲氰咪呱、本海拉明与处理)1 q21d*6阿霉素60 mg ivNS 40ml iv1 q21d*6方案四:DA方案药物剂量(mg/m2)及途径时间(天)及程序泰素帝75-80 mg ivdrip 滴注1小时5%GS500 ml ivdrip (需用地塞米松与处理)1 q21d*6阿霉素60 mg ivNS 40ml iv1 q21d*6注:在联合化疗中泰素帝35mg/ m2,每周一次、连续三周、休息一周,比较安全。可连续几个周期。方案五:XD 方案药物剂量及途径时间(天)及程序希罗达1275 mg/(m2.d) POBid 1~14 q21d泰素帝75-80 mg ivdrip 滴注1小时5%GS500 ml ivdrip 1 q21d方案六:GC方案药物剂量(mg/m2)及途径时间(天)及程序健择(盐酸吉西他滨)1000 iv1,8 q28d*(4~6)顺铂75 iv2 q28d*(4~6)方案七:Xeloda(希罗达)单药方案药物剂量(mg/m2.d)及途径时间(天)及程序希罗达1275 POBid 1~14 q21dHER-2过度表达转移性乳腺癌的治疗方案一:AC*+Trastuzumab(Herceptin)药物剂量及途径时间(天)及程序阿霉素表阿霉素60 mg/m2 iv 或75 mg/m2 iv1 q21d*61 q21d*6环磷酰胺600mg ivNS 40ml iv1 q21d*6赫赛汀(Trastuzumab)4mg/kg(首次量) ivWeekly, until disease progression2mg/kg(维持量) iv*:适合过去从未用过蒽环类药物者Stevenson算式:体表面积(m2)=0.061*身高+0.0128*体重(kg)-0.1529方案二:T *+Trastuzumab(Herceptin)药物剂量及途径时间(天)及程序泰素175 mg/m2 iv 3h输注1 q21d*6 赫赛汀(Trastuzumab)4mg/kg(首次量) ivWeekly, until disease progression2mg/kg(维持量) iv*:适合过去用过蒽环类药物者方案三: TPC方案药物剂量及途径时间(天)及程序泰素175 mg/m2 iv 3h输注1 q21d*6 卡铂 AUC6 iv1 q21d*6 赫赛汀(Trastuzumab)4mg/kg(首次量) ivWeekly, until disease progression2mg/kg(维持量) iv乳腺癌的内分泌治疗方案一:三苯氧胺方案药物剂量及途径时间(天)及程序三苯氧胺10mg PO Bid或 20mg PO Qd每日口服连续5年方案二:MA或MPA单药方案药物剂量及途径时间(天)及程序甲地孕酮160mg PO 或 500mg PO每日口服直到进展或不能耐受其他副作用甲孕酮每日口服直到进展或不能耐受其他副作用方案三:EXE单药方案 作为三苯氧胺失败后的二线内分泌治疗药药物剂量及途径时间(天)及程序艾罗美新(Exemestane)25mg PO每日口服,直到疾病进展方案四:Anastrozole 方案 三苯氧胺治疗失败的绝经期后的晚期乳腺癌病人生存期明显超过甲地孕酮药物剂量及途径时间(天)及程序瑞宁得(Anastrozole)1mg PO每日口服,直到疾病进展方案五:Letrozole(Femara)单药方案药物剂量及途径时间(天)及程序来曲唑(Letrozole)2.5mg PO每日口服,直到疾病进展方案六: Goserelin depot (Zoladex)单药方案药物剂量及途径时间(天)及程序诺雷德库(Goserelin depot) 3.6mg SC每月1次乳腺癌化疗其他方案ET方案(1)化疗药物(1)地塞米松 7.5mg po 第1-3天(2)NS 40ml iv 第1、2天表阿霉素 50mg iv第1、2天(3)非那根 25mg im 艾素 前15分钟 第1天(4)5%GS250ml ivdrip 第1天艾素 40mg ivdrip 第1天5%GS250ml ivdrip 第1天艾素 60mg ivdrip 第1天保肝保胃液体(1)5%GNS 250ml ivdrip qd第1-3天阿拓莫兰 1.8 ivdrip qd第1-3天(保肝)(2)5%GS 250ml ivdrip qd第1-3天VitB6 0.2 ivdrip qd第1-3天肌苷 0.2 ivdrip qd第1-3天辅酶A 2支ivdrip qd第1-3天(保肝)(3)5%GS 250ml ivdrip qd第1-3天信法丁 40mg ivdrip qd第1-3天(保胃)(4)欧贝 8mg iv bid 第1-3天(止吐)从化疗第1天算起,每21天为1疗程,共6疗程。ET方案(2)化疗药物(1)地塞米松 7.5mg po 第1-3天(2)NS 40ml iv 第1天吡柔比星 80mg iv第1天(3)非那根 25mg im 艾素 前15分钟 第2天(4)5%GS250ml ivdrip 第2天艾素 40mg ivdrip 第2天5%GS250ml ivdrip 第2天艾素 60mg ivdrip 第2天保肝保胃液体(同ET方案(1))从化疗第1天算起,每21天为1疗程,共6疗程。ET方案(3)化疗药物(1)地塞米松 7.5mg po 第1-3天(2)NS 40ml iv 第1天吡柔比星 80mg iv第1天(3)非那根 25mg im 力扑素 前15分钟 第2天(4)5%GS250ml ivdrip 第2天力扑素 90mg ivdrip 第2天5%GS250ml ivdrip 第2天力扑素 120mg ivdrip 第2天保肝保胃液体(同ET方案(1))从化疗第1天算起,每21天为1疗程,共6疗程。CET方案即在ET方案中加入“环磷酰胺”(NS 40ml+环磷酰胺800mg或1000mg iv d1)AC方案化疗药品:(1)NS 40ml iv d1,2表阿霉素 50mg iv d1,2(2)NS 40ml iv d1环磷酰胺 1000mg iv d1保肝保胃液体:(同AE方案)从第1天开始,每21天为1疗程,共4疗程。CEF方案化疗药品:(1)NS 40ml iv d1,8环磷酰胺 1000mg iv d1,8(2)NS 40ml iv d1,2表阿霉素 50mg iv d1,2(3)5%GS 500ml ivdrip d1,8方克 1000mg ivdrip d1,8保肝保胃液体:(1)GNS 250ml ivdrip qd d1-8阿拓莫兰 1.8 ivdrip qd d1-8(2)5%GS 250ml vdrip qd d1-8Vit B6 0.2 ivdrip qd d1-8肌苷 0.2 vdrip qd d1-8辅酶A 2支 ivdrip qd d1-8(3)5%GS 250ml ivdrip qd d1-8信法丁 40mg ivdrip qd d1-8(4)欧贝 8mg iv bid d1,2,8从第8天算起,每21天为1疗程,共6疗程。NP方案化疗药物:(1)NS 40ml iv d1,8盖诺 40mg iv d1,8(2)NS 500 ml ivdrip d1-3DDP 40mg ivdrip d1-3保肝保胃液体:(1)GNS 250ml ivdrip qd d1-8阿拓莫兰 1.8 ivdrip qd d1-8(2)5%GS 250ml vdrip qd d1-8Vit B6 0.2 ivdrip qd d1-8肌苷 0.2 vdrip qd d1-8辅酶A 2支 ivdrip qd d1-8(3)5%GS 250ml ivdrip qd d1-8信法丁 40mg ivdrip qd d1-8(4)欧贝 8mg iv bid d1,2,3,8从第8天算起,每21天为1疗程,共6疗程。ACT方案化疗药品:(1)地塞米松 7.5mg po bid第1-3天(2)NS 40ml iv d1,2表阿霉素 50mg iv d1,2(3)NS 40ml iv d1环磷酰胺 1000mg iv d1(4)非那根 25mg im 艾素前15分钟(5)5%GS 250ml ivdrip d1艾素 40mg ivdrip d1(6)5%GS 250ml ivdrip d1艾素 60mg ivdrip d1保肝保胃液体:(同AE方案)从化疗第1天算起,每21天为1疗程,共6疗程。注:(1)方案中的“d”为“第···天”。 (2)每次化疗前复查血常规、肝功生化及心电图。(3)保肝保胃液体可自行调换,但一定要用止吐药物。(4)ET方案常用(2)、(3)。(5)“信法丁”为“法莫替丁”。(6)升白药物 瑞白200μg ih 化疗的第4、5、6天。(5)化疗药物参考价格(山东省立医院)艾素(多西他赛) 712元/20mg/瓶力扑素(注射用紫杉醇脂质体)1180元/30mg/支表阿霉素(表柔比星注射剂) 189元/10mg/支环磷酰胺 6元/200mg/支盖诺 247.9元/10mg/瓶方克(替加氟注射液) 33.8元/200mg/瓶DDP(顺铂) 32.5元/20mg/支欧贝 86.25元/8mg/支(6)对免疫组化ER(+)、PR(+)的病人化疗结束后可以应用1.特莫芬(三苯氧胺) 10mg bid或20mg qd(绝经前用)10mg×100#/瓶(65.11元/瓶) 口服5年 2.速莱(依美西坦)25mg qd(绝经后用) 25mg×14#/盒(189.75元/盒) 口服5年 3.弗隆(来曲唑片) 2.5mg qd(绝经后用) 2.5mg×30#/盒(1500元/盒) 口服5年不宜用葡萄糖注射液为溶媒的药物:呋塞米 析出结晶布美他尼 析出结晶苯妥英钠 pH<4时不能完全溶解碘解磷定 葡萄糖的中间代谢物乙酰辅酶A为合成乙酰胆碱提供乙酰 基,增加有机磷中毒的症状肝素钠 在pH<6的溶液中很快失效曲妥珠单抗 蛋白凝固依托泊苷 不稳定,可形成细微沉淀羟喜树碱 出现沉淀氨力农 产生沉淀腺苷钴胺维生素B12 与葡萄糖注射液存在配伍禁忌。替加氟 忌与酸性药物配伍。奈达铂 不宜使用氨基酸输液、pH=5以下的酸性输液〔如电解质补液、5%葡萄糖输液或葡萄糖氯化钠输液〕。替尼泊苷 易产生沉淀多柔比星 用注射用水或氯化钠溶液溶解稀释本药。柔红霉素 与酸性或碱性溶液配伍易失效。泮托拉唑 注射剂 只能用氯化钠注射液或专用溶剂溶解、稀释,禁止用其它溶剂或药物溶解、稀释。伊曲康唑 严禁用5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏液稀释抗人淋巴细胞免疫球蛋白 忌与酸性溶液配伍,不推荐使用葡萄糖溶液稀释本药不宜用氯化钠注射液为溶媒的药物两性霉素B、两性霉素B脂质体 pH不能<4.25,否则形成沉淀甲磺酸培氟沙星 产生沉淀。甲磺酸培氟沙星pH3.5~4.5,生理盐水pH4.5~7.0,两者配伍时pH值发生变化,甲磺酸培氟沙星 会形成游离培氟沙星,在水中溶解度变小,产生结晶。因此不宜配伍。乳酸红霉素 产生沉淀奥沙利铂 不能与氯化物(包括各种浓度的氯化物溶液)或其它药物配伍。洛铂 氯化钠可使本药降解。安吖啶 不能与含氯离子的溶液配伍,否则易产生沉淀。雌莫司汀磷酸钠 不可用氯化钠注射液稀释本药。氟罗沙星 与氯化钠或含氯离子的溶液属配伍禁忌。氟罗沙星注射液是利用氟罗沙星 结构中既有酸性基团,又有碱性基团,能与氨基酸生成可溶性盐而制成的,在电解质溶液中因同离子效应而使溶解度减小,致使形成的微粒在短时间内凝聚而生成沉淀。曲伐沙星 不得使用0.9%氯化钠注射液稀释本药,可能形成一种阿拉曲伐沙星的盐酸盐而发生沉淀,可用5%葡萄糖溶液、0.2%、0.45%氯化钠注射液来稀释本药。胺碘酮 使用稀释液时只能用5%葡萄糖溶液,禁用生理盐水稀释。去甲肾上腺素 本药宜用5%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化钠注射液稀释,而不宜用氯化钠注射液稀释。多烯磷脂酰胆碱 严禁用电解质溶液稀释。甘露醇 避免与无机盐类药物(如氯化钠、氯化钾等)配伍,以免引起甘露醇结晶析出。促皮质素 不宜与中性及偏碱性的注射液配伍,如氯化钠、谷氨酸钠、氨茶碱等,以免产生混浊。(急性痛风发作,本药40-80U稀释于生理盐水250-500ml中静脉滴注。)硫酸普拉睾酮 不可用生理盐水溶解,可产生混浊。
乳腺癌术后功能锻炼乳腺癌术后恢复的快慢与进一步治疗的实施以及远期生活质量的好坏均与术后的康复锻炼和得当的心理护理有关。合理的术后康复锻炼和得当的心理护理可使病人最大程度的恢复生理功能和自信心,尽快从癌症的生理,心理打击中走出来,投入新的生活。 乳腺癌根治术后因胸大小肌被切除,使患侧上肢上举,外展,内收,负重等功能出现障碍,但改良根治术,保留乳房手术则不会引起患侧上肢功能障碍,仅仅存在因患侧胸部及腋窝皮肤范围缩减及瘢痕挛缩所引起的活动受限和腋静脉分支被切除,腋窝淋巴结组织清扫造成的静脉及淋巴回流障碍而产生的患肢水肿等症状,这些症状完全可以通过功能锻炼得到恢复。功能锻炼的方法*爬墙法双脚分开,面对墙站直,将双手于肩膀水平平伸出放在墙上向上爬,然后重复。每天练上几次,标记下每次所能爬到的高度,力争每次练习都能较上次有所提高。*上肢旋转法将健康的胳膊在椅子的靠背上,把额头置于胳膊上,把患侧上肢自然下垂,前后左右摆动或画圆圈。当感到胳膊松弛下来时,可增加摆动幅度或画圈的半径,直到胳膊松弛下来为止。*系乳罩法双上肢平伸,然后曲肘关节将双手放置于后背系乳罩水平。*上肢移动法平躺在床上或地板上,用垫子或枕头在头肩部,双手握在一起,肘部伸直,抬上肢靠近头部,缓缓放下,重复做。*肩部旋转法当座姿时,将手放松地放在大腿上,耸起肩膀,靠近你的耳朵,然后向后向下旋转肩部,同时做深呼吸。向前向后重复做相同的次数。以下的锻炼略为复杂,并非必须要做,做之前你必须确信你能做这些练习。*滑轮练习将一根绳子搭在敞开的门上,把门夹在两腿之间,做过手术一侧的手握住较低的绳端,未手术一侧的手握住较高的绳端,集纳侧手用力慢慢下拉,患侧手随着上升,重复该练习,试着使患侧手渐渐抬高,直到能自由伸展。*绳子练习 把一根绳子系在关闭的门把上。用做过手术一侧的手抓住绳子的一端,自肩部以下整个上肢作旋转。改变旋转的半径,确保每种半径下的练习都做相同的数量。可通过靠近或远离门来改变旋转的半径,重复练习,渐渐的增加旋转的半径和次数。